Document Type : Diagnostic Imaging Techniques
Authors
1 Department of Surgery and Radiology, Faculty of Veterinary Medicine, University of Tehran, Tehran, Iran
2 Graduated from the Faculty of Veterinary Medicine, University of Tehran, Tehran, Iran
Abstract
Keywords
ترامادول که به نام‌های ترامد، بایومادول، لیکسیدول و گاهی پیرالجین شناخته می‌شود، یک داروی مسکن شبیه تریاک است. این دارو برای اولین بار توسط یک شرکت آلمانی در دهه ۱۹۷۰ با نام تجاری ترامال ساخته شد. این دارو برای تسکین دردهای متوسط تا شدید تجویز می‌شود. اگرچه مکانیسم اثر این دارو به‌طور کاملاً دقیق شناخته نشده است ولی با توجه به کارهای تحقیقاتی انجام شده بر روی حیوانات، محققان معتقدند که این ماده یک آگونیست برای گیرنده‌های مو (µ) اوپیوئید است و در اثر ممانعت از باز جذب نوراپینفرین و سروتونین، اثرات ضد دردی خود را ظاهر می‌کند. از نظر ساختمانی شباهت زیادی به کدئین دارد و در گروه سه متیل اتر مشترک هستند و مسیر متابولیکی مشابهی را در کبد دنبال می‌کند که در نهایت کدئین به مورفین و ترامادول تبدیل می‌شود. ترامادول معمولاً به شکل نمک هیدروکلراید تولید شده و به دو شکل خوراکی (بیشتر کپسول و قرص50 و 10 میلی‌گرمی) و آمپول100 میلی‌گرم در هر میلی لیتر به بازار عرضه می‌شود. مقدار جذب و تأثیر فرم تزریقی ترامادول بسیار بیشتر از فرم خوراکی است. ترکیب ترامادول و استامینوفن نیز در بازار موجود است. این دارو در درمان دردهای نسبتاً شدید حاد یا مزمن از قبیل دردهای بعد از عمل جراحی و یا دردهای سرطانی توسط پزشکان و دامپزشکان تجویز می‌شود.
اکوکاردیوگرافی و الکتروکاردیوگرافی، تکنیک‌های تشخیصی غیرتهاجمی و آسان برای بررسی قلب در تمامی پستانداران و نشخوارکنندگان می‌باشند و به طور گسترده‌ای در حیوانات خانگی، گاو و اسب برای ارزیابی فعالیت الکتریکی قلب از طریق ثبت عبور ایمپالس‌های الکتریکی، تغییرات ساختاری، ضخامت دیواره و وضعیت ظاهری و عملکردی دریچه‌ها مورد استفاده قرار می‌گیرند (4).
امروزه در دامپزشکی با گسترده شدن مصرف داروهای ضد درد، توجه بیشتری به ترامادول معطوف شده است. از طرفی محدودیت کاربرد داروهای مسکن غیر استروئیدی به‌خصوص در حیوانات کوچک اهمیت این دارو را در سگ و گربه به مراتب افزوده است (1). از مصرف بالینی این دارو در دامپزشکی مدت زیادی نمی‌گذرد. بنابراین بررسی اثرات مختلف این دارو برروی ارگان‌های مختلف بدن هنوز هم موضوع مهمی در تحقیقات گوناگون می‌باشد. تا به امروز پژوهش‌های انجام شده برای بررسی اثرات این دارو بر روی قلب و عروق نتایج متعدد و گاهی متناقضی را ارائه کرده‌اند. تعدادی از آن‌ها کاهش قدرت انقباضی قلب و افت فشار خون را گزارش نموده‌اند هر چند مطالعات دیگری اثرات قلبی این دارو را حداقل و قابل اغماض دانستند (1). کاهش و حتی افزایش تعداد ضربان قلب در بررسی‌های متعدد محققان در انسان و حیوان گزارش شده است. هرچند دوز به کار رفته دارو، وضعیت سلامتی موجود و دیگر عوامل محیطی می‌تواند در نتایج حاصله مؤثر باشند، با این وجود بررسی تغییرات نوار قلبی از نظر ریتم و شکل امواج و پارامترهایی که با اکوکاردیوگرافی از نظر قدرت انقباضی قلب، اندازه حفرات آن و سرعت حرکت خون در عروق اساسی بدست می‌آید، می‌تواند اطلاعات ارزشمند دیگری از تأثیرات این دارو بر روی قلب و عروق را نشان دهد. مطالعه حاضر با همین نگرش که بتواند اثرات قلبی عروقی ترامادول را در سگ با دقت بیشتری مورد بررسی قرار دهد طراحی شده است. با گسترده‌تر شدن تجویز بالینی ترامادول در دامپزشکی ضرورت انجام چنین مطالعه‌ای احساس می‌شود.
بدین منظور، از 5 قلاده سگ نر بالغ عقیم نشده در محدوده سنی 5-3 سال و در محدوده وزنی 26-20 کیلوگرم استفاده گردید. در ابتدا سلامتی هر یک از حیوانات از طریق معاینات اولیه بالینی، آزمایش‌های مربوط به شمارش سلول‌های خونی، آنزیم‌های کبدی و صفراوی و فاکتورهای دستگاه ادراری (شامل اوره، کراتینین و آزمایش ادرار)، همچنین گوش دادن به صدای قلب و ریه، ثبت نوار قلبی و اکوکاردیوگرافی اولیه، مورد بررسی قرار گرفت. سپس حیوانات به مدت دو هفته در پانسیون نگهداری شده و در طول این مدت، واکسیناسیون و انگل‌زدایی به روش مرسوم انجام شد. به منظور کاهش استرس در این دو هفته و نیز آشنایی سگ‌ها با محیط، هر کدام از ان‌ها سه بار در روزهای مختلف و به مدت 30 دقیقه به اتاق سونوگرافی آورده شدند. هر یک از حیوانات در ساعت مشخص و یکسان و در روزهای متوالی در شرایط آرام و با حداقل استرس مورد بررسی قرار گرفتند. در این مطالعه هر کدام از حیوانات در سه مرحله ارزیابی شدند. مرحله اول: قبل از تزریق ترامادول، مرحله دوم: بلافاصله پس از تزریق و مرحله سوم: یک ساعت پس از تزریق.
مرحله اول: حدود 15-10 دقیقه حیوانات در اتاق سونوگرافی رها می‌شدند تا استرس آن‌ها به حداقل برسد. سپس درجه حرارت رکتوم، تعداد ضربان قلب و تعداد تنفس آن‌ها ثبت می‌شد. فضای بین دنده ای 5-3 در هر دو سمت چپ و راست به منظور اکوکاردیوگرافی، بالای مفصل آرنج و قسمت قدامی مفصل زانو به منظور اتصال الکترود دستگاه الکتروکاردیوگرام و نیز قسمت زیر آرنج به منظور زدن آنژیوکت تراشیده می‌شد. نواحی تراشیده شده به منظور از بین بردن چربی سطح پوست به الکل آغشته می‌شد. سپس الکترودهای دستگاه الکتروکاردیوگرام به بالای آرنج و قسمت قدامی زانو متصل گردید. بعد از آرام شدن حیوان، نوار قلبی در شش اشتقاق I ، II، III، aVR، aVF، aVL تهیه می‌گردید.
پارامترهای مورد بررسی در نوار قلبی شامل موارد: تعداد ضربان قلب(Heart rate)، ریتم قلبی(Rhytm)، زمان و ارتفاع موج P، فاصله زمانی P تا R (P-R interval)، زمان موج QRS، ارتفاع موج R، زمان و ارتفاع موج T، فاصله زمانی Q تا T(Q-T interval)، فاصله زمانی S تا T (S-T segment) و محور الکتریکی قلب (Electrical axis) بودند. برای رسیدن به نتایج دقیق‌تر، هر فاکتور پنج بار اندازه‌گیری شد و میانگین آن‌ها به عنوان عدد نهایی ثبت گردید.
تعداد ضربان قلب(HR): سه روش برای تعیین تعداد ضربان قلب از روی الکتروکاردیوگرام وجود دارد که در این مطالعه از روش زیر استفاده گردید: هر پنج مربع بزرگ ده‌تایی در نوار قلبی معادل سه ثانیه می‌باشد. تعداد کمپلکس‌های QRS در این زمان شمرده شد و سپس در عدد 20 ضرب شد تا تعداد ضربان قلب در یک دقیقه محاسبه گردد.
موج P: برای محاسبه ارتفاع موج P، از خط ایزوالکتریک تا قله این موج تعداد مربعهای کوچک شمرده و در 1/0 ضرب گردید. عدد حاصل بر حسب میلی ولت ثبت شد. در اندازه گیری زمان موج P، تعداد مربعهای روی خط افقی در 02/0 ضرب گردید و زمان بر حسب ثانیه ثبت شد.
P-R interval: این زمان از ابتدای موج P تا ابتدای R در نظر گرفته شد. سپس تعداد مربع‌ها ضرب در 02/0 شد.
زمان QRS: از ابتدای Q تا انتهای S تعداد مربع‌ها در 02/0 ضرب شد.
موج R: در موج R فقط ارتفاع آن مهم است. از خط ایزوالکتریک تا قله R تعداد مربع‌ها شمرده و در 1/0 ضرب شد.
Q-T interval: این زمان از ابتدای Q تا انتهای S در نظر گرفته شد و در نهایت تعداد مربع‌ها در 02/0 ضرب گردید.
S-T segment: برای اندازه‌گیری قطعه S-T، تعداد مربع‌ها از انتهای S تا ابتدای T شمرده و در 02/0 ضرب شد.
موج T: در مورد این موج، مثبت بودن، منفی بودن یا دو فازی بودن بررسی گردید.
محور الکتریکی قلب: در بین شش اشتقاق تهیه شده، اشتقاقی که برایند کمپلکس QRS آن نزدیک‌تر به صفر است، در نظر گرفته‌شد. اشتقاق عمود بر اشتقاق قبلی، محور الکتریکی قلب را تعیین می‌کند.
در ادامه حیوانات بر روی میز مخصوص اکوکاردیوگرافی قرار گرفته و توسط دو نفر همکار مقید می‌شدند. به‌صورتی که دست‌ها و پاها کاملاً کشیده، دست‌ها موازی هم و پاها موازی هم بوده و سر حیوان نیز با آرنج شخص مقید کننده، مهار می‌شد. در مرحله مقید کردن از هیچ‌گونه داروی آرام بخش استفاده نمی‌شد. چون این داروها عملکرد قلب را تحت تأثیر قرار داده و مانع ارزیابی درست و دقیق می‌شوند. برای کاهش آرتیفکت هوا بین ترانسدیوسر و سطح بدن، از ژل لوبریکنت استفاده می‌شد. سپس برچسب‌های مخصوص الکتروکاردیوگرافی به آرنج و زانو متصل می‌گردید و در ادامه، الکترودهای دستگاه اکوکاردیوگرافی به آن‌ها متصل می‌شد. در حین اکوکاردیوگرافی، از الکتروکاردیوگرافی به صورت همزمان به‌عنوان مرجع زمانی استفاده می‌شد. ابتدا اکوکاردیوگرافی دو بعدی در موقعیت‌های پارااسترنال راست، پارااسترنال قدامی چپ و پارااسترنال خلفی چپ انجام شد. اکوکاردیوگرافی مد حرکت و داپلر نیز در همان حین انجام گرفت. اکوکاردیوگرافی با دستگاه سونوگرافی شرکت Sonosite مدل Micromaxx و با پراب فازی مولتی فرکانس بر‌اساس توصیه‌های Thomas و همکاران در سال 1993 انجام شد و تصاویر ذخیره گردید (11). برای افزایش دقت در انجام کار، پارامترهای مورد نظر سه بار در سیکل‌های متفاوت اندازه‌گیری شده و از میانگین آن‌ها استفاده گردید. اکوکاردیوگرافی به ترتیب در نماهای دو بعدی، مد حرکت و داپلر طیفی انجام گرفت. پارامترهای اندازه‌گیری شده در اکوکاردیوگرافی عبارت بودند از: قطر حفره بطن چپ در پایان سیستول (LVIDs)، قطر حفره بطن چپ در پایان دیاستول (LVIDd)، قطر دیواره آزاد بطن چپ در پایان سیستول (LVPWs)، قطر دیواره آزاد بطن چپ در پایان دیاستول (LVPWd)، دیواره بین بطنی در پایان دیاستول (IVSd)، دیواره بین بطنی در پایان سیستول (IVSs)، کسر کوتاه سازی بطن چپ (FS%)، حجم بطن چپ در پایان دیاستول (LVVed)، حجم بطن چپ در پایان سیستول (LVVes)، کسر خروجی قلبی (EF%)، حجم ضربه ای قلب (SV)، میزان خروجی قلب (CO)، زمان پیش از خروج خون از بطن چپ (PEP)، زمان خروج خون از بطن چپ (LVET)، فاصله زمانی بین شروع موج Q تا بسته شدن دریچه آئورت (QAVC)، حداکثر سرعت جریان خون دریچه میترال در دو موج (Mitral valve E and A waves velocity)، اینتگریتی دریچه آئورت (Aortic VTI) و حداکثر سرعت جریان خون دریچه آئورت (Aortic peak velocity). جدول 1 نحوه محاسبه پارامترهای به دست آمده از فرمول را نشان می‌دهد. اطلاعات حاصل از این مرحله به‌عنوان اطلاعات پیش از تزریق ترامادول ثبت شد.
مرحله دوم: در این مرحله ترامادول به‌میزان 3 میلی گرم/کیلوگرم به صورت داخل وریدی در آنژیوکت تزریق گردید. بلافاصله بعد از تزریق ضربان قلب، تعداد تنفس و درجه حرارت رکتوم حیوان اندازه گیری شد. سپس نوار قلب در شش اشتقاق و اکوکاردیوگرافی مانند مرحله قبلی انجام گردید. اطلاعات حاصل از این مرحله تحت عنوان اطلاعات زمان تزریق ثبت شد.
مرحله سوم: بعد از پایان مرحله دوم، سگ‌ها در اتاق سونوگرافی تنها گذاشته شدند و بعد از یک ساعت، مرحله سوم مطالعه کاملاً مشابه مراحل قبل شامل علائم حیاتی حیوان، اکوکاردیوگرافی و الکتروکاردیوگرافی انجام شد.
در انتها نتایج به دست آمده از تصاویر اکوکاردیوگرافی و الکتروکاردیوگرافی توسط نرم افزار آماری SPSS-20 مورد آنالیز قرار گرفت و اطلاعات عددی حاصل از سه مرحله آزمایش مورد مقایسه قرار گرفت و 05/0≥P به عنوان معنی‌داری بین داده‌ها تلقی گردید.
در مورد ارزیابی‌های اکوکاردیوگرافی، پارامترهای LVVed، LVVes، SV، EF% و QAVC اختلاف معنی‌داری را در مراحل سه گانه اندازه‌گیری نشان می‌دادند (05/0≥P). از این میان فاکتورهای EF% و SV در زمان یک ساعت بعد از تزریق با دو زمان دیگر، فاکتور LVVed صرفا بین دو زمان بلافاصله بعد از تزریق با 1 ساعت بعد از تزریق، پارامتر LVVes بین دو زمان بلافاصله بعد از تزریق با 1 ساعت بعد از تزریق و پارامتر QAVC صرفاً در زمان‌های قبل از تزریق با زمان 1 ساعت بعد از تزریق بود. تغییرات در مورد مابقی پارامترهای اکوکاردیوگرافی از لحاظ آماری معنی‌دار نبود. جداول 2 و 3 بیانگر آنالیز توصیفی شاخص‌های به دست آمده از تصاویر اکوکاردیوگرافی می‌باشند.
همچنین در مطالعات الکتروکاردیوگرافی انجام شده در این طرح، شاخص‌های اختصاصی به صورت کلی از لحاظ آماری معنی‌دار نبودند ولی به صورت انفرادی در دو مورد از سگ‌ها ایست سینوسی (Sinus arrest) در اثر تزریق ترامادول ایجاد شد. جدول 4 آنالیز توصیفی شاخص‌های به دست آمده از تصاویر الکتروکاردیوگرافی را نشان می‌دهد.
امروزه در دامپزشکی با گسترده شدن مصرف داروهای ضد درد، توجه بیشتری به ترامادول معطوف شده است. از طرفی محدودیت کاربرد داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به خصوص در حیوانات کوچک اهمیت این دارو را در گربه‌ها و سگ‌ها به مراتب افزوده است. از مصرف بالینی این دارو در دامپزشکی مدت زمان زیادی نمی‌گذرد، بنابراین بررسی اثرات مختلف این دارو برروی اندام‌های مختلف بدن هنوز هم موضوع مهمی در پژوهش‌های گوناگون است. از طرفی مقدار مصرفی این دارو، وضعیت سلامتی حیوان و دیگر عوامل محیطی می‌تواند در بروز نتایج حاصله از بررسی‌های اکوکاردیوگرافی و الکتروکاردیوگرافی تغییر ایجاد کند.
مقالات بسیاری در مورد اثرات مناسب ضد دردی ترامادول و اثرات جانبی آن در مقایسه با دیگر داروهای مخدر در انسان موجود می‌باشد (2،5). Takaharu و همکاران در سال 2011 عوارض قلبی-عروقی ترامادول را در سگ‌های بیهوش شده با سووفلوران (sevoflurane) بررسی کردند. در آن مطالعه شش قلاده سگ با سووفلوران بیهوش شده و سپس برای هر‌کدام به میزان 4 میلی گرم/کیلوگرم ترامادول داخل رگی تجویز شد. این تزریق سبب افزایش خفیف فشار سرخرگی و نیز افزایش مقاومت عروقی شد، ولی تغییرات معنی‌داری را در تعداد ضربان قلب و پارامترهای اکوکاردیوگرافی ایجاد نکرد (10). در واقع به این نتیجه رسیدند که ترامادول نوعی داروی سرکوب کننده خفیف قلبی است.
مطالعه حاضر نتایج برعکس مطالعه فوق را نشان می‌دهد. در مطالعه حاضر ترامادول موجب افزایش قدرت انقباضی قلب و افزایش معنی‌دار شاخص‌های SV، QAVC و LVVed شد. Monteiro و همکاران در سال 2009 مطالعه مقایسه‌ای اثر ضد دردی مورفین، متادون، بوتورفانول و ترامادول در ترکیب با آسه پرومازین را در سگ انجام دادند. تعداد ضربان قلب در ترکیب ترامادول-آسه پرومازین و بوتورفانول-آسه پرومازین کاهش پیدا کرد ولی تغییر فشار خون سرخرگی در مورد ترکیب ترامادول-آسه پرومازین از لحاظ آماری معنی‌دار نبود (8). در مطالعه حاضر تزریق تکی ترامادول موجب تغییر معنی‌دار در ضربان قلب حیوانات نشد که کاملاً مشابه نتایج مطالعه Chantal و همکاران در سال 2008 می‌باشد (6). Nishioka در سال 1979 تائید کرد که تزریق ترامادول با دوز 5 میلی گرم/کیلوگرم، در زمان‌های 5 و 10 دقیقه بعد از تزریق موجب کاهش انقباض پذیری عروق در سگ‌های هوشیار شده و باعث سرکوب خفیف عضله قلبی می‌شود (9). در مطالعه حاضر نیز تزریق ترامادول موجب افزایش قدرت انقباضی قلب تا یک ساعت بعد از تزریق شد. بررسی عوارض احتمالی قلبی متعاقب تزریق ترامادول در حیوانات دیگر نیز انجام گرفته است. به عنوان مثال Raina و همکاران در سال 2008 تغییرات الکتروکاردیوگرافی قلب را متعاقب تزریق عضلانی ترامادول (1 میلی گرم/کیلوگرم) در بزهای کاگانی (Kagani) بررسی کردند، که در آن مطالعه شاخص‌های نوار قلب، قبل و بعد از تزریق دارو تغییرات معنی‌داری را نشان ندادند (12) که از این نظر با نتایج الکتروکاردیوگرافی مطالعه حاضر هم راستا می‌باشند. از طرفی Egger و همکاران در سال 2009 گزارش کردند که کاهش زودگذر اما معنی‌دار تعداد ضربان قلب بلافاصله بعد از تزریق 4/4 میلی‌گرم/کیلوگرم به صورت داخل وریدی در خرگوش‌های بیهوش شده با ایزوفلوران رخ می‌دهد (3). همچنین در مطالعات انسانی، Mildh و همکاران در سال 1998 اثر ترامادول و مپریدین (Meperidine) را بررسی کردند، که در مطالعه آن‌ها تغییرات معنی‌داری در تعداد ضربان قلب و فشار خون سرخرگی مشاهده نشد (7).
بررسی مطالعات گذشته اثرات متفاوتی از ترامادول را بر سیستم قلبی-عروقی را مورد توجه قرار داده است. برخی کاهش ضربان قلب و فشار خون سرخرگی را گزارش کرده‌اند، در حالیکه برخی مطالعات حاکی از افزایش این شاخص‌ها می‌باشند. برخی دیگر نیز اختلاف معنی‌داری را گزارش نکرده‌اند. با توجه به مطالعه حاضر نیز می‌توان نتیجه گرفت که ترامادول موجب افزایش قدرت انقباضی قلب و افزایش برون ده قلبی و نیز افزایش بازده قلبی گردیده است. در همه موارد فوق مکانیسم اثر ترامادول یکسان بوده و با اتصال به گیرنده‌های مو که گیرنده‌های درد هستند، مانع باز جذب نوراپینفرین و سروتونین شده و به این صورت اثرات ضد دردی خود را آشکار می‌کند. با توجه به نقش ضد دردی ترامادول و استفاده از آن پس از عمل جراحی، این تغییر کارکرد قلب در جهت افزایش بسیار مفید و حائز اهمیت می‌باشد. به این دلیل که بعد از عمل جراحی به علت استفاده از داروهای بیهوشی و همچنین خونریزی‌های هنگام عمل، فشار خون حیوان کاهش پیدا می‌کند. در مجموع اغلب داروهای اوپیوئیدی هیچ نوع تأثیر قابل توجه مستقیمی به جز برادی کاردی بر قلب ندارند، فشار خون به طور معمول در افرادی که ترامادول دریافت می‌کنند به خوبی حفظ می‌شود مگر آنکه سیستم قلبی-عروقی تحت استرس قرار گیرد، که در این حالت ممکن است فشار خون کاهش یابد. همچنین اثر ثابتی از این دارو بر برون ده قلبی دیده نشده و نوار قلبی نیز تغییرات محسوسی نشان نمی‌دهد (7).
در مطالعات الکتروکاردیوگرافی انجام شده در این طرح، تغییرات شاخص‌های اختصاصی آن به صورت کلی معنی‌دار نبود ولی به صورت انفرادی در دو مورد از حیوانات ایست سینوسی در اثر تزریق ترامادول ایجاد شد. همان‌طور که گفته شد ترامادول نوعی داروی ضد درد مخدر صنعتی است و مخدرها به دلیل کاهش تون سمپاتیک و افزایش تون عصب واگ دارای اثر مهاری روی سیستم قلبی-عروقی هستند. زیرا تحریک عصب واگ ضربان قلب را کاهش می‌دهد و تحریک شدید آن حتی ممکن است منجر به ایست قلبی شود (8). پایانه‌های عصب واگ در محل گره ضربان ساز قلب یک واسطه شیمیایی را به نام استیل کولین آزاد می‌کنند که فعالیت قلب را کاهش می‌دهد و به نظر می‌رسد که ایست سینوسی به وجود آمده در اثر تزریق ترامادول به این علت باشد، هرچند که تأیید آن نیاز به مطالعات تکمیلی دارد.
نتیجه گیری نهایی: محدودیت کاربرد داروهای ضد‌التهاب غیر استروئیدی و نیز اثر ضد دردی ترامادول، موجب توجه بیشتر به این دارو شده است. مصرف هر دارویی زمانی مفید است که عوارض جانبی کمتری را در مقایسه با سایر داروها ایجاد کند. به‌منظور استفاده گسترده از ترامادول و اهمیت این موضوع، باید از ایمن بودن این دارو اطمینان حاصل کرد.
نویسندگان این مقاله از همکار ی های ارزشمند اعضای هیئت علمی بیمارستان تخصصی دام‌های کوچک دانشکده دامپزشکی دانشگاه تهران و کارشناسان بخش‌های رادیولوژی و جراحی (مهندس داوود فسخودی و مهندس عیسی نژاد) و همه افرادی که در اجرای این طرح یاری رساندند کمال سپاس و قدردانی را دارند.
بین نویسندگان تعارض در منافع گزارش نشده است.
)
