بررسی اثر القاکننده فروپتوزیس2 FINO و پیرفنیدون بر رشد تومور پستان در مدل موشی: تمرکز بر مرگ سلولی وابسته به آهن

مقالات آماده انتشار

نوع مقاله : فارماکولوژی و سم شناسی

نویسندگان

1 گروه پاتوبیولوژی، واحد علوم و تحقیقات، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران

2 گروه میکروبیولوژی و ایمونولوژی، دانشکده دامپزشکی، دانشگاه تهران، تهران، ایران؛

3 بخش بیوتکنولوژی ، انستیتو پاستور ایران

4 گروه علوم پایه، دانشکده دامپزشکی، واحد علوم و تحقیقات، دانشگاه آزاد اسلامی، تهران، ایران؛

چکیده

زمینه مطالعه: سرطان پستان همچنان یکی از علل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در زنان است و مقاومت به درمان‌های مرسوم، نیاز به استراتژی‌های درمانی نوین را ضروری می‌سازد . FINO2یک القاکننده قوی فروپتوزیس، و پیرفنیدون، یک عامل ضد فیبروز، پتانسیل قابل توجهی در هدف‌گیری مسیرهای بقا و رشد تومور نشان داده‌اند.
هدف: هدف این مطالعه بررسی اثرات ضد توموری FINO2 و پیرفنیدون، به‌صورت منفرد و ترکیبی، در مدل موشی سرطان پستان و ارزیابی القای فروپتوزیس، نشانگرهای استرس اکسیداتیو و تغییرات ریزمحیط تومور بود.
روش‌ کار: ایجاد القای مدل با رده سلولی 4T1 بر روی موشهای BALB/c صورت گرفت . سلول ها با Phosphate-buffered saline (PBS) مخلوط شده و 100 میکرولیتر از سوسپانسیون(معادل 105× 1 سلول4T1 ) توسط سرنگ انسولین G28 به پهلوی راست موش ها به صورت زیرجلدی و یا در ناحیه پستان موش (mammary fat pad) تزریق شد. القای تومور پس از 10 تا 14 روز، زمانی که اندازه تومور 5/0 × 5/0 سانتی‌متر بود، تأیید شد. سپس موش های حامل تومورهای پستان به گروه‌های درمانی شامل FINO2، پیرفنیدون، دوکسوروبیسین و ترکیب+ FINO2 پیرفنیدون و گروه مدل بیماری تقسیم شدند. حجم تومور اندازه‌گیری شد و بیان ژن‌ Iron regulatory protein 2 (IRP2) مرتبط با فروپتوزیس، با روش qRT-PCR ارزیابی گردید. تحلیل هیستوپاتولوژیک با رنگ‌آمیزی تری کروم ماسون برای بررسی فیبروز انجام شد. میزان استرس اکسیداتیو با سنجش total oxidative stress (TOS) تعیین شد.
نتایج FINO2 :به طور قابل توجهی بیان IRP2 را افزایش داد، که نشان‌دهنده القای فروپتوزیس بود. پیرفنیدون فیبروز بافت تومور را تعدیل کرد. ترکیب FINO2 و پیرفنیدون بیشترین کاهش حجم تومور، افزایش سطح TOS و کاهش میزان فیبروز را نسبت به درمان‌های منفرد و گروه کنترل ایجاد کرد. نتایج نشان می‌دهد که FINO2 و به ویژه ترکیب آن با پیرفنیدون می‌توانند فیبروز بافت تومور را مؤثرتر کاهش دهند.
نتیجه‌گیری: ترکیب FINO2 و پیرفنیدون با القای فروپتوزیس و بازسازی ریزمحیط تومور، یک استراتژی مؤثر برای کاهش رشد تومور و غلبه بر مقاومت دارویی در سرطان پستان مدل موشی ارائه می‌دهد و پتانسیل بالینی قابل توجهی دارد.

کلیدواژه‌ها

موضوعات

عنوان مقاله [English]

Studying the effect of the ferroptosis-inducing FINO2 and pirfenidone on breast tumor growth in a mouse model: Focus on iron-dependent cell death

نویسندگان [English]

  • Azita Mohammadbeygi 1
  • Gholamreza Nikbakht Brujeni 2
  • Zohre Eftekhari 3
  • Negar Panahi Kazerouni 4
1 Department of Pathobiology, SR.c., Islamic Azad University, Tehran, Iran
2 Department of Microbiology and Immunology, Faculty of Veterinary Medicine, University of Tehran, Tehran, Iran;
3 3 Biotechnology Department, Pasteur Institute of Iran, Tehran, Iran.
4 Department of Basic Science, Faculty of Veterinary Medicine, Science and Research Branch, Islamic Azad University, Tehran, Iran;
چکیده [English]

Background: Breast cancer remains a leading cause of cancer-related death in women, and resistance to standard treatments highlights the need for new therapeutic strategies. FINO2, a potent inducer of ferroptosis, and pirfenidone, an antifibrotic agent, have shown promising potential in targeting tumor survival and growth pathways. Objective: This study aimed to explore the antitumor effects of FINO2 and pirfenidone, both alone and combined, in a mouse model of breast cancer, focusing on ferroptosis induction, oxidative stress markers, and tumor microenvironment changes. Methods: The model was established using the 4T1 cell line in Balb/C mice. Cells were gently mixed with Phosphate-buffered saline (PBS), and 100 μl of this suspension (containing 1×10^5 4T1 cells) was injected either subcutaneously or into the mammary fat pad of the right flank of the mice, using a G28 insulin syringe. After injection, a 14-day delay was allowed to ensure tumor development. Tumor formation was confirmed after 7 to 10 days, when the tumor reached 0.5 cm ×0.5 cm. Mice with mammary tumors were then divided into treatment groups: FINO2, pirfenidone, doxorubicin, the combination of FINO2 and pirfenidone, and a control disease group. Tumor volume was measured, and qRT-PCR was used to assess Iron Regulatory Protein 2 (IRP2) gene expression related to ferroptosis. Histopathological analysis with trichrome staining was conducted to examine fibrosis, and oxidative stress levels were measured using the total oxidative stress (TOS) assay. Results: FINO2 significantly induced ferroptosis, demonstrated by changes in IRP2 and related genes, while pirfenidone reduced tumor-associated fibrosis. The combined treatment of FINO2 and pirfenidone produced the most notable effects, including the most significant reduction in tumor volume, increased oxidative stress, and decreased fibrosis compared to individual treatments and controls. Conclusion: The combination of FINO2 and pirfenidone effectively triggers ferroptosis and alters the tumor microenvironment, leading to reduced tumor growth and the potential to overcome drug resistance in breast cancer. These findings emphasize the clinical potential of this combined approach.

کلیدواژه‌ها [English]

  • ferroptosis
  • breast cancer
  • FINO2
  • pirfenidone
  • mice
مجله تحقیقات دامپزشکی (Journal of Veterinary Research)

مقالات آماده انتشار، پذیرفته شده
انتشار آنلاین از تاریخ 08 بهمن 1404

فایل ها

هم رسانی

ارجاع به این مقاله

آمار